Die ältesten Siedlungsspuren stammen aus dem 4. Jahrhundert vor Christus. Schon unter den Hethitern war der damals nur ca. 3 km vom Meer entfernt liegende Ort ein wichtiges Handels-zentrum. Über den Fluss Kydnos (heute Berdan Çayi) erreichten die Schiffe den Hafen. Heute liegt die Stadt durch die Verlandung 16 km vom Meer entfernt. An den einstigen Hafen erinnert nichts mehr.

Über die Gründung der Stadt gibt es unterschiedliche Aussagen verschiedener antiker Quellen. Wie zahlreichen mykenische Funde zeigen, wurde der Ort 1200 v. Chr. zerstört und zumindest teilweise vom griechischen Raum her neu besiedelt. Um 630 v. Chr. eroberten Assyrer die Stadt, die daraufhin assyrische Provinzhauptstadt wurde. Nach den Assyrern geriet die Stadt unter die Herrschaft von Babylon, Persien und Alexander dem Großen. 171 v. Chr. benannten die Seleukiden die Stadt in Antiochia am Kydnos um.

Von den Römern wurde sie ab 47 v. Chr. im Gedenken an Gaius Julius Caesar, dem sie während des Bürgerkriegs die Treue hielt, in Juliopolis umbenannt. Geschichtliche Berühmtheit erhielt Tarsus 41 v. Chr., 3 Jahre nach Cäsars Ermordung, durch das Treffen von Marcus Antonius mit Kleopatra.

Nach die Reichsteilung im Jahr 395 n. Chr. gehörte die Stadt zum byzantinischen Hoheitsgebiet. 1097 nahmen Kreuzfahrer die Stadt ein, danach war sie Teil des Armenischen Königreichs von Kilikien, bis sie von den Mameluken und anschließend von dem Osmanen erobert wurde.

Den Christen ist die Stadt Tarsus vor allem als der Geburtsort des Apostel Paulus bekannt.

Heute ist Tarsus eine quirlige, typisch türkische Stadt mit knapp 350.000 Einwohnern, in der sich insbesondere in der Altstadt, der Verkehr durch enge Gassen quält.

Sehenswürdigkeiten sind u.a.: Das Kleopatra-Tor, die ehemalige Pauluskirche, die römische Straße in der Stadtmitte, die Justinian-Brücke und der römische Tempel Donuktaş.