Stratonikeia wurde Anfang des 3. Jahrhunderts v. Chr. vom seleukidischen König Antiochos I. gegründet und nach seiner Frau Stratonike benannt. Archäologische Funde wie bronzene Grabbeigaben, Keramik und zwei Kammergräber in der Nähe der Stadt weisen darauf hin, dass die Stadt vermutlich aus einer karische Vorgängersiedlung hervorging.

Zum Herrschaftsgebiet der Stadt gehörten auch angrenzende Ortschaften.  Neben den von Titus Livius und Strabon genannten Ortschaften Tendeba, Astragon und Pedasa  umfasste es auch den Ort Lagina mit seinem Hekate-Heiligtum und Panamara mit einem Heiligtum des Zeus. Der Besitz dieser auch überregional bedeutenden Heiligtümer konnte auch als Machtfaktor in politisch-militärischen Auseinandersetzungen genutzt werden. Seit einer Ehrung durch Sulla (römischer Diktator) um 88 v. Chr. gehörten auch die Orte Themessos und Keramos zum Einzugsgebiet, damit erstreckte sich Stratonikeia bis zur Südküste. Die Stadt war so, obwohl ihr Kerngebiet nicht in dessen Einzugsgebiet lag, über ihre Vororte Mitglied des Chrysaorischen Bundes der Karer.

Etwa um 240 v. Chr. überließen die Seleukiden Stratonikeia der Herrschaft von Rhodos. Später wurde die Stadt von den Makedonen erobert. Im Jahr 197 v. Chr. versuchten die Rhodier, Stratonikeia zurückzuerobern, was jedoch misslang. Nach der Niederlage der Makedonen in der Schlacht von Kynoskephalai 197 v. Chr.  fiel die Stadt an den Seleukidenkönig Antiochos III., der sie wiederum an die Rhodier übergab.

167 v. Chr. mussten die Rhodier Stratonikeia abermals abgeben; die Römer erklärten es zu einer freien Stadt. 133 v. Chr. wurde Stratonikeia kurzzeitig Hauptsitz des aufständischen Aristonikos, der die Stadt jedoch schließlich wieder abgeben musste. Im Ersten Mithridatischen Krieg wurde die Stadt 88 v. Chr. von Mithridates VI. erobert, besetzt und mit einer Geldbuße belegt. Nach der Rückeroberung durch die Römer ehrte Sulla die Einwohner für ihre Treue; 81 wurde der Status als freie Stadt bestätigt. 40 v. Chr. belagerten die Parther mit ihrem Feldherrn Quintus Labienus die Stadt vergeblich. Die Autonomie behielt Stratonikeia auch unter der römischen Herrschaft in der Provinz Asia. In der Spätantike wurde die Stadt Bischofssitz, worauf das Titularbistum Stratonicea in Caria zurückgeht.